北京哪里白癜风病看的好 http://m.39.net/pf/a_4977038.html遗传分析发现基因型不能完全解释家庭成员表型时怎么办（上）Case65岁女孩，临床表现为小头畸形、矮小、全面发育迟缓、先天性巨黑色素细胞痣、短脖，在常染色体显性基因KDM3B发现一个罕见的杂合错义突变，OMIM描述该基因可导致Diets–Jongmans综合征，游侠的IP已被OMIM网站识别为爬虫，还好之前整理了相关表型数据库，这个基因导致的表型主要有：面部畸形明显，轻度至中度损害智力障碍，根据ACMG指南分为可能致病（PM2,PP3,PP5,PS2）（游侠心想PP5不是已经不能用了嘛）。母亲也携带该位点，仔细检查母亲医疗记录发现矮小、长耳朵、上睑裂，鼻尖宽，所以认为母亲也是患者。Case78岁男孩，临床表现为并指，曲指畸形，尿道下裂，乳头发育不良，在常染色体显性基因LRP6发现一个罕见的碱基重复导致移码突变，OMIM描述该基因可导致选择性牙齿发育不全，游侠心想这表型看着相差有点大啊，根据ACMG指南分为可能致病（PVS1,PM2）,母亲也携带该位点，母亲未被标记为患者，但检查后发现母亲牙齿畸形、手部浅皱纹，无侧切牙，耳朵小，所以认为母亲也是患者。Case岁男生，临床表型为视网膜色素变性，在常染色体显性基因PRPF31发现一个罕见的剪切位点突变，OMIM描述该基因可导致11型视网膜色素变性，根据ACMG指南分为可能致病（PVS1,PM2），患病的姐姐也携带该突变，母亲也携带该突变，母亲未被标记为患者，但检查后发现母亲仍然正常，有文献报导这个基因有外显不全的案例。Case96岁女孩，临床表型为痉挛、小手、小脚、发育迟缓，在常染色体显性/隐性基因ADAR发现一个罕见的错义突变，OMIM描述该基因可导致6型Aicardi–Goutieres综合征，查询数据库该基因突变导致的表型有小头畸形（部分患者）、眼球震颤（部分患者）、发育迟缓、严重、发育衰退（部分患者）、震颤、僵硬、肌张力障碍、语言障碍、行走能力丧失、双侧纹状体坏死、尾状核和壳核信号改变、颅内钙化（部分患者），白质营养不良（部分患者）、溶血性贫血（部分患者），根据ACMG指南分为可能致病（PS4，PM2，PP3），母亲也携带该位点，仔细检测母亲无异常，有文献报导该基因存在外显不全。Case岁女孩，临床表现为严重全面性发育迟缓、小头畸形、小脸、小额头、巨眼，下颚后缩、小脚，在性染色体连锁显性/隐性基因DDX3X发现一个罕见的剪切突变，母亲为34%的嵌合突变，OMIM描述该基因可导致智力低下，根据ACMG指南分为可能致病（PVS1，PM2），母亲检测正常可能是因为嵌合导致（游侠通读了全文未发现原文描述是怎么验证这个嵌合比例的，如果只是通过WES，根据游侠的经验这个比例不一定是嵌合有可能就是杂合）。Case岁男孩，临床表现为全面发育迟缓、低肌张力、关节松弛，在常染色体显性基因TANC2发现一个罕见的错义突变，父亲为28%的嵌合，根据ACMG指南分为可能致病（PS2，PM2，PP3），父亲检测正常可能是因为嵌合导致。第二种情况是：父母与孩子患不同的疾病但表型有重叠Case岁女孩，临床表型为大头畸形、矮小、额头突出、骨骼异常，在常染色体显性基因TAOK1发现一个罕见的新发剪切位点突变，根据ACMG指南分为致病（PS2，PM2，PVS1），先证者枕额围偏大（+3.8SD），另外发现在ACAN基因上有一个碱基重复导致移码突变，母亲也携带，OMIM描述该基因可导致矮小、骨龄增加与有或没有早发性骨关节炎，母亲也携带该变异，母亲矮小、头围大。Case岁男孩，临床表型为矮小、小头畸形、未能存活、骨骼发育不良，在IGF1R基因上起始密码子有新发突变，同时父亲也患病，父亲在隐性遗传基因MMP13上存在一个纯合的错义突变，该基因突变可导致Spahr型干骺端发育不良，根据ACMG指南分为可能致病（PS4，PM2，PP3），父亲身材矮小，没有小头畸形。第三种情况：孩子和父母有相同表型但只在孩子身上检测到突变Case14第一胎：NT增厚、囊性水瘤，下肢骨形态异常，肱骨异常；二胎：NT增厚、下肢短小。头胎在显性基因SOX9上发现一个新发的错义突变，根据ACMG指南分为可能致病（PM1，PM2，PP3,PS2），二胎没有携带这个突变，超声随访发现二胎异常消失，所以认为二胎是正常的。Case岁女孩，临床表型为肾囊肿，在常染色体显性基因PKD1上发现一个罕见的2个碱基缺失导致移码突变，该基因突变导致多囊肾，根据ACMG指南分为致病（PVS1，PM2，PS4）（游侠怀疑PS4被滥用了，有空了详细查查这个位点）,刚开始认为母亲也是患者，但是仔细检查后发现母亲只有单侧有少数肾囊肿，所以母亲不携带这个致病位点可以解释。游侠认为这个认定标准有点不严谨啊！第四种情况：Case岁男孩，临床表型为轻度的发育迟缓、小头畸形、生长激素缺乏、近视、内眦赘，在PAH基因上发现一个杂合子，而母亲确是纯合，根据ACMG指南分为致病（(PS4,PM2,PM1,PP3,PP2），根据送检单上孩子是患者而母亲没有患病，这与基因型不符合，重新联系送检医生后发现母亲是患者而孩子不是患者，有可能是标记错误。游侠总结一下说实话对这篇文章中的案例有点失望，有些案例的基因型与表型的关联有些牵强，排除患者的标准也不严谨，ACMG致病性应用不规范，批判性吸收吧！不过这篇文章给我们的提示非常重要，送检单上父母正常不一定就真的是正常，除了分析符合遗传模式的基因位点，还应该以单人来单独分析，发现可疑问题及时与送检医生沟通。基因游侠
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